La pandémie COVID-19 a déclenché une mobilisation sans précédent de ressources pour trouver des vaccins et des produits thérapeutiques pour traiter et prévenir l'infection par SARS-CoV-2. La technologie MRNA a été rapidement adoptée dans la course aux vaccins COVID-19 et a sans aucun doute fait ses preuves.
Moins d'un an après l'émergence de COVID-19, un tout nouveau type de vaccin basé sur la technologie de l'ARNm a été autorisé pour une utilisation d'urgence. Plusieurs milliards de doses de vaccins contre l'ARNm Moderna et Pfizer/ BioNTech ont maintenant été administrées dans le monde, sauvant des millions de vies.
Pendant la pandémie, il y a eu de nombreux apprentissages et percées, qui amélioreront la préparation et la réactivité aux futures flambées de maladies. Une conférence thématique sur la nature parrainée par Moderna, «Comprendre COVID-19 se préparer à la prochaine pandémie», organisée par Moderna, tenue en avril 2022, a réuni des experts en diagnostic des maladies infectieuses, en surveillance, le développement de vaccins et de produits thérapeutiques.
Au cours de diverses sessions, ils ont discuté des défis en cours et des révélations qui pourraient permettre une réponse plus rapide et plus ciblée aux futures pandémies. Les participants ont convenu que les vaccins et la collecte de preuves dans le monde réel sur leurs effets sont essentiels pour mettre fin à la phase «aiguë» de la pandémie, où elle continue d'être classée comme une urgence internationale. Espérons que nous nous dirigeons maintenant vers une phase endémique, où le virus présentera moins une urgence sanitaire alors qu'il continue de circuler.
Lors de la conférence, deux experts de Moderna Inc. à Cambridge, Massachusetts - Jacqueline Miller, vice-présidente principale et chef du secteur thérapeutique, maladies infectieuses; et Paul Burton, Chief Medical Officer-a fait des présentations sur le pipeline de développement en pleine expansion de l'entreprise et le rôle central des preuves du monde réel dans l'information des politiques de santé publique et le développement de vaccins.
Le succès de l'ARNm COVID-19 vaccins accélère le développement clinique de nombreux autres vaccins contre l'ARNm, non seulement contre SARS-CoV-2, mais aussi contre d'autres agents pathogènes respiratoires, tels que la grippe et le virus respiratoire syncytial (VRS).
Miller a expliqué comment la capacité de fabriquer rapidement des vaccins ARNm en laboratoire à partir d'une matrice d'ADN; la volonté des volontaires de participer aux essais cliniques; et le soutien des agences nationales de santé et de réglementation ont tous contribué à ce que Moderna puisse mener des essais à grande échelle, impliquant plus de 30,000 personnes. Celles-ci ont rapidement conduit à l'approbation de son premier vaccin COVID-19 dans de nombreuses régions du monde en 2020 et 2021.
Contrairement aux vaccins qui reposent sur des virus vivants atténués ou une protéine virale spécifique, le vaccin ARNm de Moderna porte un seul transcrit d'ARN qui utilise la machinerie de la cellule hôte pour générer la protéine de pointe de SARS-CoV-2. La protéine est affichée à la surface cellulaire où elle déclenche une réponse immunitaire qui protège contre une infection future.
Au cours de la pandémie, la collecte de preuves du monde réel a subi une révolution. Des méthodes innovantes pour capturer rapidement et de manière fiable des données lors de la pratique clinique de routine, en dehors du contexte d'essais cliniques contrôlés, ont permis aux experts d'évaluer la sécurité et l'efficacité des vaccins en temps réel et de prendre des décisions rapides sur la nécessité de doses de rappel ou de modifications des formulations de vaccins.
Le leader de l'ARNm, Moderna, prévoit de développer et de fabriquer des vaccins et des thérapies ARNm contre de nombreuses maladies. Rami Suzuki, président de sa filiale japonaise explique comment l'expansion de ses opérations en Asie l'aide à atteindre ces objectifs.
Alors que de nombreux pays adoptent une stratégie de vie avec COVID-19 et abandonnent les restrictions sanitaires qui ont caractérisé la pandémie jusqu'à présent, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avertit que la reprise mondiale dépend de la vaccination de 70% de la population mondiale.
Moderna a des opérations existantes en Australie, en Corée du Sud et au Japon. L'annonce de l'ouverture de nouvelles filiales à Hong Kong, en Malaisie, à Singapour et à Taiwan aidera à tirer parti de sa plate-forme de vaccins contre l'ARNm pour résoudre les problèmes de santé dans la région Asie-Pacifique.
Les nanoparticules lipidiques (LNP) transportent de petites molécules dans l'organisme. La cargaison la plus connue de la TNL est l'ARNm, le constituant clé de certains des premiers vaccins contre COVID-19. Mais ce n'est qu'une application: les LNP peuvent transporter de nombreux types de charge utile et avoir des applications au-delà des vaccins.
Barbara Mui travaille sur les LNP (et leurs prédécesseurs, les liposomes) depuis qu'elle était doctorante dans le groupe de Pieter Cullis dans les années 1990.
«À cette époque, les LNP encapsulaient des médicaments anticancéreux», déclare Mui, qui est actuellement scientifique senior chez Acuitas, la société qui a développé les LNP utilisés dans le vaccin contre l'ARNm Pfizer-BioNTech contre SARS-CoV-2. Elle dit qu'il est vite devenu clair que les LNP fonctionnaient encore mieux en tant que porteurs de polynucléotides. «Le premier qui fonctionnait très bien était l'encapsulation de petits ARN», se souvient Mui.
Mais c'est l'ARNm où les LNP se sont avérés les plus efficaces, principalement parce que les LNP sont constitués de nanoparticules lipidiques chargées positivement qui encapsulent l'ARNm chargé négativement. Une fois dans le corps, les LNP pénètrent dans les cellules par endocytose dans les endosomes et sont libérés dans le cytoplasme. «Sans la chimie spécialement conçue, le LNP et l'ARNm seraient dégradés dans l'endosome», déclare Kathryn Whitehead, professeur aux départements de génie chimique et de génie biomédical de l'Université Carnegie Mellon.
Les LNP sont des systèmes de distribution idéaux pour l'ARNm. «COVID a accéléré l'acceptation des LNP et les gens s'y intéressent davantage», déclare Mui. Les vaccins LNP-ARNm pour d'autres maladies infectieuses, telles que le VIH ou le paludisme, ou pour des maladies non transmissibles telles que le cancer, pourraient être les prochains. Et le potentiel ne s'arrête pas avec l'ARNm, il y a encore plus de possibilités d'adapter les LNP pour transporter différents types de marchandises. Mais pour réaliser ces avantages potentiels, les chercheurs doivent d'abord surmonter les défis et diminuer la toxicité, augmenter leur capacité à s'échapper des endosomes, augmenter leur thermostabilité, et déterminer comment cibler efficacement les LNP sur les organes du corps.
Il est bien connu que la LNP est l'un des porteurs les plus efficaces pour délivrer l'ARNm et est également largement étudié. En plus de délivrer de l'ARNm, le LNP peut jouer un rôle dans d'autres domaines.
Montage génétique
«La direction la plus excitante dans laquelle le domaine va actuellement est l'édition de gènes», déclare Yulia Eygeris, scientifique chez EnterX Bio: une société fondée en 2021 par le superviseur postdoctoral d'Eygeris, Gaurav Sahay, pour commercialiser la recherche sur la TNL.
Les LNP peuvent transporter des machines d'édition de gènes comme l'ARNm Cas9 ou l'ARN guide dans les cellules. Cela permet aux LNP d'être utilisés comme système d'administration pour la thérapie génique. À l'heure actuelle, il existe un traitement candidat à CRISPR-Cas9 basé sur la TNL pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote dans les essais cliniques, qui cible lePCSK9Gène dans le foie. D'autres possibilités de thérapie génique pourraient inclure la manipulation duCFTRGène chez les personnes atteintes de fibrose kystique, ou pour traiter des maladies génétiques rares.
Immunothérapie
Une autre application potentielle pour les LNP est l'immunothérapie. Les lymphocytes génétiquement modificateurs tels que les cellules T ou les cellules NK avec des récepteurs d'anticorps chimériques (CAR) se sont avérés utiles dans les cancers du sang. Souvent, ce processus consiste à extraire les lymphocytes du sang de la personne recevant le traitement, à éditer les cellules en culture pour exprimer les RAC, puis à les réintroduire dans le sang. Cependant, les LNP pourraient permettre d'exprimer in vivo le CAR souhaité, en faisant la navette de l'ARNm CAR vers les lymphocytes cibles. Mui a été impliqué dansIn vivoÉtudes montrant que ce processus fonctionne dans les cellules T de souris (Rurik, J.G. et al, Science 375, 91-96, 2022). Vita Golubovskaya, vice-présidente de la recherche et du développement chez ProMab Biotechnologies, a présenté des données préliminaires au sommet de CAR-TCR, concernant les LNP qui dirigent l'ARNm CAR vers les cellules NK, qui peuvent ensuite tuer les cellules cibles. «Le RNA-LNP est une technologie très excitante et nouvelle qui peut être utilisée pour délivrer des anticorps CAR et bispécifiques contre le cancer», dit-elle.
ARNsi
Les LNP peuvent également transporter de petits ARN interférents (ARNsi), par exemple dans le patisiran, le premier médicament d'ARNsi approuvé par la FDA, qui utilise des LNP pour délivrer de l'ARNsi contre un produit génique appelé transthyrétine. Celui-ci traite une forme d'amylose en inhibant la production de la protéine transthyrétine.
De nombreuses recherches doivent encore être effectuées pour que les LNP agissent comme des transporteurs optimaux dans tous leurs rôles variés. L'un des principaux défis est que la thérapie génique et d'autres traitements réguliers nécessitent des doses plus élevées ou plus de traitements que les vaccins. À ces doses plus élevées, les LNP peuvent déclencher des réactions cytotoxiques, donc la réduction de la toxicité des LNP est une priorité.
Il existe différentes façons de rendre les traitements LNP moins toxiques. La première consiste à étudier comment les lipides affectent la toxicité.
«Il existe des solutions si les lipides sont entièrement dégradables», déclare Dan Peer, directeur du laboratoire de nanomédecine de l'Université de Tel Aviv. Les lipides qui persistent dans la cellule après avoir livré leur cargaison sont plus susceptibles d'activer une réponse immunitaire queE qui fondent. Peer a développé une gamme de nouveaux lipides, sous licence à sa société NeoVac, qui montrent une biodégradabilité accrue et moins d'immunogénicité, entre autres caractéristiques. «Nous pensons que moins de lipides immunogènes seront bien meilleurs pour la thérapie. Cela contribuera également à rendre les LNP plus efficaces dans la façon dont ils livrent leur cargaison. L'un des obstacles qui entravent actuellement l'efficacité est que les LNP ont tendance à être piégés dans les endosomes lorsqu'ils sont repris par la cellule et ne sont pas complètement relâchés vers leurs cibles. «L'amélioration de l'évasion endosomale serait un gros problème pour les générations futures de LNP, étant donné que l'on estime que les LNP actuels échappent à l'endosome moins de la 5% du temps.» dit Whitehead. Plus d'évasions permettraient d'utiliser des doses plus faibles de LNP et, à leur tour, réduiraient les effets secondaires cytotoxiques.
Un autre défi majeur pour élargir les utilisations des LNP est de trouver des moyens pour eux d'atteindre différentes parties du corps. Les LNP se déplacent naturellement vers le foie, mais pour des applications telles que la thérapie génique ciblée, il est nécessaire de les diriger vers d'autres organes, tels que les poumons, les reins ou le cerveau. «Il y a ce besoin inhérent de contourner les barrières propres à chaque organe», explique Eygeris. Cela signifie prévenir l'accumulation de foie, mais aussi diriger les LNP vers un endroit spécifique. Par exemple, ils devraient traverser la barrière hémato-encéphalique pour être efficaces dans le cerveau.
La question exacte de savoir comment les LNP peuvent être mieux dirigées vers leurs sites d'action souhaités n'est pas simple. «Différentes personnes essaient de différentes manières, et personne n'a de réponse claire», déclare Mui. Certains groupes examinent comment les lipides dans les LNP affectent le ciblage sur différents organes, tandis que d'autres explorent le rôle de l'ajout de ligands de ciblage à la surface de la LNP pour les aider à se lier à des cellules spécifiques.
Eygeris dit que la recherche de nouvelles structures LNP est un domaine de recherche très actif. «C'est un peu ce sur quoi tout le monde travaille en ce moment», dit-elle. "Si vous avez quelque chose qui est capable de contourner le foie et d'aller dans n'importe quel autre organe, comme le poumon ou la rate, cela augmente considérablement le potentiel de votre thérapie."
Pendant ce temps, Peer s'est également concentré sur l'amélioration de la thermostabilité des nanoparticules. Un obstacle à la distribution généralisée de vaccins contre le LNP-ARNm COVID-19 est la nécessité de les conserver à des températures très basses; les LNP thermostables pourraient potentiellement être maintenues à température ambiante. Le groupe de Peer teste toujours les lipides thermostables qu'ils ont développés, mais il espère pouvoir rendre les vaccins contre l'ARNm disponibles dans plus de pays, en particulier dans le Sud. «Les formulations thermostables sont essentielles pour changer le paysage des vaccins et des thérapies à l'ARNm», déclare Peer. "Ce sera plus accessible que d'avoir des congélateurs."
Peer est optimiste quant au potentiel des traitements basés sur la TNL au-delà de la pandémie, bien qu'il note qu'il reste encore beaucoup à faire. «Nous avons beaucoup appris pendant le COVID», dit-il. "Maintenant, il est temps de passer au niveau suivant."
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