Ce document fournit des informations sur le cholestérol, un réactif non mystérieux qui a été utilisé dans les liposomes, les LNP et même les adjuvants (AS01B). Sa nature, sa structure et son rôle nous sont familiers. Ayons une meilleure compréhension.
Fig. 1. Cholestérol
En 1769, le médecin français François Poulletier de la Salle a identifié pour la première fois le cholestérol solide dans les calculs biliaires.
En 1815, le chimiste français Michel Eugène Chevreul a nommé le composé «Cholestérol».
(Son nom anglais «cholestérol» est le mot grec «chole» (bile) plus «stéréos» (solide), se terminant par «ol» (en raison du groupe hydroxyle dans sa structure chimique).
Apparence: poudre cristalline blanche | CAS:57 88 5 |
Formule chimique: C27H46O | Densité: 1.052 g/cm3 |
Masse molaire: 386.65g/mol | Point d'ébullition: 360 °C (633 K) |
Point de fusion: 148-150 °C (271 K) | Point d'éclair: 209.3 ± 12.4 °C |
Solubilité: peu soluble dans l'eau (0.095 mg/L à 30 ° C); soluble dans l'acétone, le benzène, le chloroforme, l'éthanol, l'éther diéthylique, l'hexane, le myristate d'isopropyle, le méthanol. | |
Le cholestérol représente environ 30% de toute membrane animale. Le cholestérol construit et maintient les membranes cellulaires et régule la fluidité de la membrane dans les plages de température physiologiques.
·Les groupes hydroxyle de chaque molécule de cholestérol peuvent interagir avec les molécules d'eau autour de la membrane, tout comme les têtes polaires de phospholipides membranaires et de sphingolipides. Les chaînes hydrocarbonées des stéroïdes et autres lipides sont noyées dans la membrane cellulaire avec des chaînes d'acides gras non polaires. En interagissant avec les chaînes d'acides gras phospholipides, le cholestérol augmente le conditionnement de la membrane, ce qui modifie la fluidité de la membrane et maintient l'intégrité de la membrane. Ainsi, contrairement aux plantes et à la plupart des bactéries, les cellules des animaux n'ont pas de parois cellulaires. Bien que la membrane cellulaire reste stable et durable, elle n'est pas rigide, ce qui permet aux cellules animales de changer de forme et de mouvement.
·La structure du cholestérol tétraloop contribue à la fluidité de la membrane cellulaire. La molécule dans une conformation trans permet à toutes les parties sauf la chaîne latérale du cholestérol d'être rigides et planes. En réponse à cette structure, le cholestérol diminue également la perméabilité de la membrane plasmique aux solutés neutres, aux ions hydrogène et aux ions sodium.
Le cholestérol régule le processus biologique de présentation du substrat ainsi que les enzymes activées par la présentation du substrat. La phospholipase D2 (PLD2) est une enzyme généralement activée par la présentation du substrat. L'enzyme est palmitoylée (liée de manière covalente par l'acide palmitique et la cystéine), ce qui l'amène à être transportée vers des domaines lipidiques dépendants du cholestérol appelés «radeaux lipidiques». Le substrat de PLD2 est la phosphatidylcholine (PC), qui est insaturée et est présente en faible abondance dans les radeaux lipidiques. PC se localise dans les régions désordonnées de la cellule avec le 4,5-bisphosphate lipidique polyinsaturé phosphatidylinositol (PIP2), un substrat pour de nombreuses protéines de signalisation importantes. PLD2 a un domaine PIP2-binding. Lorsque la concentration de PIP2 augmente dans la membrane, PLD2 quitte le domaine dépendant du cholestérol et se lie à PIP2, puis se lie à son substrat phosphatidylcholine dans la PIP2-binding dOmain de catalyser la liaison.
Le cholestérol est également impliqué dans le processus de signalisation cellulaire, contribuant à la formation de radeau lipidique dans la membrane plasmique et amenant ainsi les protéines des récepteurs à proximité avec des concentrations élevées de molécules de second messager. Dans plusieurs couches, le cholestérol et les phospholipides sont des isolants électriques qui facilitent la vitesse de transmission des impulsions électriques le long du tissu neural. Pour de nombreuses fibres neuronales, la myéline est riche en cholestérol, offrant une isolation pour une conduction impulsionnelle plus efficace. La démyélinisation est considérée comme faisant partie de la base de la sclérose en plaques.
Le cholestérol se lie et influence le déclenchement de nombreux canaux ioniques, tels que les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, GABAARécepteurs et canaux potassiques redressants vers l'intérieur. Le cholestérol active également le récepteur alpha lié aux œstrogènes (ERRα) et peut être un ligand endogène pour ce récepteur. L'inhibition de la signalisation ERRα en réduisant la production de cholestérol a été identifiée comme un médiateur clé des effets des statines et des bisphosphonates sur les os, les muscles et les macrophages. Sur la base de ces résultats, il a été suggéré que ERRα est désorphelin et classé comme récepteur du cholestérol.
Intracellulairement, le cholestérol est une molécule précurseur de plusieurs voies biochimiques. Par exemple, c'est une molécule précurseur du métabolisme du calcium qui synthétise la vitamine D et toutes les hormones stéroïdes telles que les hormones surrénales cortisol et aldostérone, ainsi que la progestérone, les œstrogènes, la testostérone et leurs dérivés.
Le cholestérol circule dans le corps. Le cholestérol est excrété dans la bile par le foie, puis stocké dans la vésicule biliaire, puis excrété dans le tube digestif sous une forme non estérifiée (via la bile). En règle générale, environ 50% du cholestérol excrété est réabsorbé dans le sang par l'intestin grêle.
«Position» | «Responsabilités» |
Émulsifiant | Le cholestérol peut être utilisé comme émulsifiant lors de la fabrication d'émulsions huile-dans-eau. |
Adjuvant de vaccin | Un liposome préparé à partir de cholestérol est utilisé comme adjuvant dans AS01B pour réduire l'hémolyse des QS-21. |
Base d'onguent | En tant que base de pommade hydrophile et absorbante, elle peut augmenter l'émulsification et la pénétration des huiles médicinales dans les produits pharmaceutiques. Avec des propriétés émollientes, il est couramment utilisé dans les formulations à des concentrations de 0.3% à 0.5% (W/W) pour augmenter la capacité d'absorption d'eau des onguents. |
Matériau membranaire pour la préparation de liposomes | Le cholestérol peut être utilisé comme matériau membranaire avec d'autres excipients phospholipides pour préparer des liposomes. |
Nanoparticules lipidiques | Le cholestérol peut être combiné avec des lipides cationiques, des phospholipides structuraux et des lipides PEGylés pour préparer la LNP à l'administration de médicaments/vaccins à ARN et améliorer efficacement la fluidité et la stabilité des membranes lipidiques. |
Pas fini | À suivre |
Références:
[1].Wikipedia, l'encyclopédie gratuite
[3]. Yeagle PL (octobre 1991). «Modulation de la fonction membranaire par le cholestérol». Biochimie. 73 (10): 1303-10. doi:10.1016/0300-9084(91)90093-G. PMID 1664240.
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