Analyse des formes posologiques et des composants du produit médicamenteux de 14 ADC répertoriés

En juin 2022, un total de 14 conjugués anticorps-médicament (ADC) avaient été approuvés dans le monde.

Généralement, les composants de tout ADC comprennent:

① ADC (ingrédient actif); ② lyoprotecteur et excipient (sucre ou polyol); ③ tampon pH (tel que l'histidine, Tris); ④ tensioactif (tel que Tween 80, Tween 20).

Tous les 14 ADC répertoriés sont des formulations de poudre lyophilisée. Les informations de base et l'utilisation de protecteurs lyophilisés dans le produit médicamenteux sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Avantages des formes posologiques lyophilisées

Les ingrédients actifs des médicaments biologiques sont des macromolécules biologiques (telles que les protéines d'anticorps, les enzymes, les ARNm, etc.), faciles à dégrader et à dénaturer. Les conditions requises pour maintenir les propriétés physiques et chimiques et l'activité des médicaments biologiques sont beaucoup plus élevées que celles des médicaments chimiques à petites molécules. La plupart des médicaments biologiques liquides sont instables à température ambiante et peuvent subir diverses réactions physico-chimiques, y compris l'hydrolyse, la réticulation, l'agrégation, la désamidation et le disulfure, affectant leurs activités biologiques.

Les principaux avantages de la modification des formes posologiques liquides en formes posologiques en poudre lyophilisées par la technologie de lyophilisation sont les suivants:

① La stabilité à long terme du produit médicamenteux est améliorée;

② Les propriétés physiques et chimiques et l'activité biologique du produit médicamenteux sont efficacement conservées;

③ Le poids du produit fini est réduit de plus de 90%, ce qui réduit les exigences en matière de stockage et de transport et améliore l'accessibilité.

La technologie de lyophilisation a été largement utilisée dans les médicaments biologiques. En février 2021, plus de 125 médicaments anticorps ont été approuvés par la FDA depuis la commercialisation du premier anticorps monoclonal (Orthclone) en 1986.De tous les 136 produits médicamenteux, 36 étaient des formulations de poudre lyophilisée, représentant plus de 25%.

Les ADC sont composés de médicaments à petites molécules d'anticorps lieur (agent de couplage), et leurs structures sont plus complexes que les anticorps traditionnels, nécessitant une plus grande stabilité à long terme du produit médicamenteux. Compte tenu de cela, les formes posologiques lyophilisées présentent plus d'avantages par rapport aux formes posologiques liquides.

Sélection des lyoprotecteurs

Il existe diverses contraintes dans le processus de lyophilisation, notamment les contraintes à basse température, les contraintes de congélation, les contraintes de séchage, etc. Les médicaments biologiques présentent un risque d'inactivation de macromolécules biologiques telles que les protéines pendant la congélation ou la lyophilisation, de sorte que des agents protecteurs doivent être ajoutés pour améliorer la stabilité.

Les protecteurs lyophilisés jouent principalement les rôles suivants:

① Protection du produit médicamenteux tout au long du processus de lyophilisation (divisé en processus de congélation et de séchage);

② Inhibition de la dénaturation/dégradation/inactivation des biomacromolécules dans les produits finis pendant la période de stockage.

Les glucides sont les lyoprotectants et les excipients les plus couramment utilisés dans les protéines lyophilisées, Et leurs structures avec de nombreux groupes hydroxyle peuvent fournir une stabilisation en remplaçant les liaisons hydrogène entre les protéines et l'eau. De plus, la plupart des glucides ne cristallisent pas dans des conditions de lyophilisation normales, ce qui permet de reconstituer plus rapidement les produits protéiques lyophilisés.

Il convient de noter que les sucres réducteurs (e.g., le lactose, le maltose, etc.) ne sont généralement pas utilisés pour la congélation et le séchage car ils dénaturent et inactivent la protéine en réagissant avec la protéine par une réaction de Maillard.

Pour les médicaments biologiques lyophilisés, le saccharose et le tréhalose sont les protecteurs glucidiques les plus couramment utilisés.Le saccharose a été largement utilisé dans les médicaments protéiques, etTréhalose à vendreEst considéré comme un lyoprotecteur supérieur à celui du saccharose car il a une transition vitreuse plus élevée tEmperature. Le tréhalose présente d'autres avantages, tels qu'une faible hygroscopicité et une viscosité élevée. La viscosité élevée du saccharose et du tréhalose réduit également la vitesse de dénaturation des protéines pendant le séchage à des températures supérieures à la température de transition vitreuse, augmentant ainsi l'efficacité de la lyophilisation.

Sur les 14 ADC répertoriés, 9 utilisaient du saccharose et 5 du tréhalose. Sur les 36 anticorps en poudre lyophilisé commercialisés, le saccharose a été utilisé dans 23 produits et le tréhalose (dont le tréhalose sorbitol) dans 11 produits en tant que protecteur lyophilisé.

De plus, le saccharose et le mannitol sont utilisés dans deux ADC. Les polyols peuvent stabiliser les protéines à travers leurs groupes hydroxyle et agir comme cryoprotecteurs et lyoprotectants. Cependant, les polyols sont beaucoup moins largement utilisés dans les médicaments biologiques lyophilisés que les sucres car ils présentent des inconvénients tels qu'une capacité de liaison plus faible aux protéines, un effondrement facile du gâteau dû à la congélation sous forme amorphe, et rupture possible du flacon pendant la lyophilisation due à la recristallisation.

Sur la base de l'analyse ci-dessus, le saccharose et le tréhalose sont préférés comme agents protecteurs lyophilisés pour les ADC, les anticorps et d'autres produits biologiques lyophilisés. Si l'effet de lyophilisation du protecteur des glucides seul est inefficace, la combinaison de glucides et de polyol peut être essayée.

Comment cribler le type et déterminer la quantité de protecteurs

Lors du criblage de formulations lyophilisées et de l'essai de différents sucres et polyols, il existe de nombreuses combinaisons et types. Généralement, 10% tréhalose, le saccharose 9% et le sorbitol 5% peuvent être pris comme formule de base préliminaire, et s'ils doivent être combinés, les quantités des deux sont réduites de moitié. Après repos à 4 °C, 25 °C et 40 °C pendant 14 jours, la clarté, la concentration en BCA, la pureté en SEC-HPLC, la stabilité thermique par DSC et la teneur en pics acido-basiques par CIEF ont été observées macroscopiquement.

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